Under den store amerikanske traditionsdag Black Friday, bliver en dødelig virus spredt mellem de mange tusinder af pengesedler som skifter hænder denne dag. Manhatten som The Division forgår i, bliver sat i karrantæne for at hjælpe de smittede indbyggere og bekæmpe virussen. Men ikke alle i byen er interesseret i at hjælpe og bekæmpe denne dødelige virus. Byen er nemlig også blevet besat af terrorister, som forsøger at overtage byen, nu hvor alt myndighed og forsvar er blevet lammet. 

Den amerikanske regering samler og indsætter derfor overlevende specialagenter fra hele landet som opererer under navnet Strategic Homeland Division, eller blot The Division. Her har man som Division agent til opgave at løse mange forskellige opgaver, udover at bekæmpe terrorister og tilbageerobre byen, skal der også findes savnede agenter, reddes gidsler, sikre at byen har strøm og vand, og meget mere. 

Udover The Divisions enormt flotte open world, byder spillet også på en Dark-Zone, hvor der er mulighed for at indsamle forsyninger, nye våben og bedre udstyr. Men Dark-Zone er ikke bare en gavebod, herinde findes de sværeste fjender samt andre agenter (andre spillere). Her skal der ikke bare holdes øje med de computerstyrede fjender, men også den konstante risiko for at dine 'medagenter' kan gå Rouge - dvs. gå imod dig og din gruppe. Gør de det, får de chancen for at stjæle alt hvad du har opsamlet i Dark-Zone, hvilket kan være temmelig surt, efter måske flere timers hårdt arbejde. 

The Division sælges også med et Season-Pass som giver adgang til 3 nye DLC pakker, som vil være tilgængelig i løbet af året efter udgivelsen.